Nature 系列专题：2018 风湿病领域这两项进展年度回顾

风湿病课题决定性的发展获选回顾为我们呈现了在从前的 2018 年之前所取得的决定性的发展，在这些文章之前，该课题的主要专家描述了他们分派的本获选 3-5 项决定性的发展，说明了了它们的临床影响，以及对当前和期望研究工作的影响。

该获选回顾在线发表于风湿课题权威科学杂志 Nature Reviews Rheumatology（影响生命体体 IF：15.661）上，小编将带您充满著风湿病课题前沿的发展的精彩内容。

1-病症的预防和外科手术

2018 年，病症高烧的外科手术取得了重大的发展，造出现了一种格外进一步由牙医主导的增高消化系统皮质酯的管理机构步骤，并有证据说明了别嘌呤酯确实比非布司他兼具格外好的心微血管安全性。

决定性的发展：

以牙医为主导的护理可以改善病症高血压的治果，而且兼具如此一来本效益 1

非布司他在病症和心微血管病因高血压之前应小心谨慎使用 2

IL-1β酶抑制剂肯尼斯单炎可以预防病症高烧而不改变消化系统皮质酯水平 3

病症的管理机构决定

号码

录用意见

1

医疗保健人员须包括医疗保健无关个人信息，做好高血压教育工作

医疗保健人员使用风湿病学会消化系统皮质酯决定来进行达标外科手术，进而包括有效的病症管理机构

解决高血压对病因的看法，并向他们包括有关病症的性质、原因、关连、后果和外科手术方案的个人信息

2

分析病症的比较严重相对和胃癌

病症的比较严重相对可以通过病症石和的存有或影像学上的侵蚀来分析

对高血压、高血压、慢性肾脏病因、心微血管病因、肥胖等共病应来进行筛查和合理外科手术

3

设定消化系统皮质酯浓度的目标

一般高血压 6u2009mg/dl

病症石和病症、侵蚀性病症高血压 5 mg/dl

4

开始降皮质酯外科手术

根据存有的胃癌选择增高皮质酯外科手术和起始外科手术的血淀粉

使用别嘌呤酯作为前沿外科手术

非布司他外科手术同时存有心微血管病因的高血压须要小心谨慎

必要高血压对确实在开始增高皮质酯外科手术期间频频发生的病症高烧有预防措施，有预防病症高烧的政府组织

5

监测消化系统皮质酯和滴定皮质酯外科手术以为了让

每月监测消化系统皮质酯，直到为了让

频频的随访高血压确实最大限度坚持外科手术

必要降皮质酯外科手术充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-复合物质葡萄淀粉是 RA 潜在的靶向外科手术简而言之

长期以来复合物质葡萄淀粉一直是生命体学的前沿，但在从前的十年之前，我们逐渐认识到复合物质生命体动能学在恒定免疫复合物质功能方面的重要性。2018 年的机制研究工作已经突显复合物质葡萄淀粉是类风湿腿部炎的潜在外科手术各种因素。

如何通过新陈葡萄淀粉来调控水肿的呢？下面我们来看类风湿腿部炎 (RA) 之前复合物质葡萄淀粉恒定胶体和免疫复合物质的水肿步骤，如下图所示。己淀粉趋化因子 2 (Hexokinase 2, HK2) 内皮细胞复合物质 RA 腿部如此一来纤维复合物质样滑细胞膜复合物质的侵袭性。通过羟化酶介导 GPR91 渗入的羟化酶其会内皮细胞复合物质的微血管生如此一来，通过低氧其会生命体体 1α(HIF1α) 恒定微血管内皮细胞生长生命体体 (VEGF) 生如此一来。单核巨噬复合物质之前灭活细胞内合如此一来酶趋化因子 3β(GSK3β) 随之而来趋化因子和氧化磷酸化上升，活性氧生如此一来上升，真核细胞细胞偏置上升，真核细胞无关细胞膜的过渡到。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性的发展：

如此一来纤维复合物质样滑细胞膜复合物质超趋化因子，隐含大量己淀粉趋化因子 2 (hexokinase 2, HK2)，内皮细胞复合物质其侵袭表HG；阻碍 HK2 是一种格外进一步外科手术策略 1

通过羟化酶介导 GPR91 摄取的羟化酶其会内皮细胞复合物质的微血管生如此一来表HG，通过低氧其会生命体体 1α内皮细胞复合物质微血管内皮细胞生长生命体体分泌，随之而来迁移、侵袭和微血管孕育上升 2

在类风湿性腿部炎和腰椎病因之前，细胞内合如此一来酶趋化因子 3β简而言之内皮细胞复合物质依赖于真核细胞到真核细胞转运矿物质，巨噬复合物质的葡萄淀粉商业活动上升 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发机制之前微生命体组的依赖性

系统对性红斑狼疮（SLE）是多器官胃溃疡病因的体现，它是由寄生物防御简而言之的可能会再生和对最基本的生命一组部分的免疫识别引起。在 2018 年，排泄免疫和候选病原体的失调扩张如此一来为 SLE 复发机制之前21世纪的决定性的发展。

决定性的发展：

在狼疮易感小鼠和系统对性红斑狼疮 (SLE) 高血压亚集合起来之前，病原体从胃转移到消化系统，确实特别设计生长因子无关基因组的隐含和自身炎体的显现出 1

对核淀粉体 Ro60 的原始菌株共栖分化如此一来物来进行免疫启动，可使易感幼体显现出表征胃溃疡和病因无关的胃溃疡 2

与干燥症高血压相似，SLE 高血压排泄菌集合起来生态受限；相比之下，这第二组高血压的口腔菌集合起来一组有很大歧异 3

下面是确实引起 SLE 复发的致病生命体机制平面图：在健康人集合起来之前，排泄屏障存留，由多种物种一组的排泄菌集合起来处于稳定状态状态。发生明显的系统对性红斑狼疮 (SLE) 确实与排泄菌集合起来生态受限和排泄屏障受损有关，从而随之而来许多不同的菌集合起来无关的免疫失调。菌株转移到引流淋巴结和消化系统可随之而来芳基烃介导 (AhR) 系统对的激活、I HG生长因子 (IFN) 无关基因组的隐含上升以及自身炎体的显现出。早期排泄定植过渡到 B 复合物质库，并且最大限度微生命体集合起来物种的平衡和对涉及胃溃疡复发机理的人类自身炎原的菌株直向分化如此一来物的诱发。去除于菌株直系分化如此一来物可以引起自身炎体（例如核淀粉核复合物 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 酶抑制剂来冗余外科手术

Wnt 波形作用于简而言之是目前用于骨质疏松症的合如此一来葡萄淀粉医学上的目标。2018 年的研究工作洞察了格外多关于内源性控制 Wnt 无关波形作用于的个人信息，包括天然 Wnt 抑制机制和格外进一步合如此一来葡萄淀粉波形通路，可以用来克服当前外科手术带来的挑战。

决定性的发展：

内源性 Wnt 酶抑制剂在骨之前的调低，这确实是炎硬化复合物医学上的合如此一来葡萄淀粉依赖性的平台期原因，也确实是炎 Dickkopf 无关复合物 1 医学上的有限利尿的原因 1-2

Wnt1 波形通路确实是一种格外进一步低密度脂复合物介导无关复合物 5 (LRP5) 独立自主的合如此一来葡萄淀粉简而言之 3

以前认为鞘氨酯-1-酯类是偶联生命体体，以前确实是炎渗入外科手术的各种因素 4

针对当今 Wnt 波形作用于的医学上带来的挑战有很多：针对低密度脂复合物介导无关复合物 5 (LRP5) 内皮细胞复合物质的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的炎硬化剂外科手术的初始血淀粉虽然是合如此一来葡萄淀粉的，但会引起天然 Wnt 酶抑制剂的调低，并在后续相同血淀粉的外科手术之前被放大。随着时间段的演进，这种调低抑制了外科手术的合如此一来葡萄淀粉依赖性，随之而来「外科手术平台」。2018 年确定了包含 Wnt 波形转导和鞘氨酯-1-酯类波形简而言之在内的合如此一来（或半合如此一来）波形简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 酶抑制剂调低的限制尚不清楚。攻克 Wnt 酶抑制剂调低的其他步骤是阻碍多种酶抑制剂或引入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 酶抑制剂开端的到来

Janus 趋化因子（JAK）酶抑制剂（jakinibs）通过大量复合物质生命体体靶向下游波形作用于，可有效外科手术胃溃疡性病因和风湿性病因。以前已经研发造出格外进一步 JAK 酶抑制剂，可以特异性抑制幼体 JAK 复合物质简而言之，握有格外窄复合物质生命体体谱，但这些酶抑制剂与现有药物相比如何？

决定性的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性酶抑制剂，在银屑病腿部炎的外科手术之前特别是在，且没有意想不到的安全性问题 1

高血压类炎炎药无效的强直性脊柱炎高血压采用 Filgotinib 特别是在 2

2 个 III 期乳癌显然特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿： 高薇